幸运飞艇交流群:Nature:IL-11是心血管纤维化的关键因素!

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        DOI:10.1038 / nature24676

        心脏血管纤维化是心血管疾病常见的病理表现,血管的广泛纤维化会导致心脏电生理活动的失调,在肾脏中,血管纤维化已经被证明可以用来预测肾衰竭的发生。我们已经知道,转化生长因子β1 (TGFB1) 是主要的促纤维化因子,但其具体的作用机制还不明确。目前,新加坡的专家通过原代人成纤维细胞的成像-基因组学分析技术发现白细胞介素11(IL11)上调是TGFβ1生成的主要因子。IL11及其受体(IL11RA)在成纤维细胞中会特异性表达,它们会驱动纤维化蛋白质合成所需的非经典ERK依赖性自分泌信号的传导,这一证据已经在小鼠实验中得到验证,因此抑制IL11的产生可能作为以后治疗纤维化疾病的新的治疗策略。

Science:抗炎药物canakinumab的使用可大大

        DOI:10.1126 / science.aap7872

        最近有一项大数据的多中心的临床试验发现了一种?;ば脑嗖』颊呙庥谥蟹缁蚴嵌涡脑嗖》⒆鞯囊┪铮嚎寡桌嘁┪颿anakinumab。这项由诺华制药公司资助的抗炎性血栓形成结果研究(CANTOS)发现心脏疾病中经常出现的动脉斑块破裂并阻塞动脉主要是由于血管长期处于炎症状态导致的,当然这是一个漫长的过程,并且经常被机体的其他疾病所掩盖。已经有研究报道血液中高水平的炎症分子可以帮助预测心脏病发作,广为人知的通过降低胆固醇预防心脏病发作的他汀类药物就是降低了炎症水平,而非甾体类抗炎药和类固醇在全身都有广泛的消炎作用,两者的有点都可以在新药单克隆抗体canakinumab中得到实现,但是其高昂的价格限制了它的大范围推广,随着制药工艺的进一步升级,其在临床的推广还是指日可待的。

Science:监测心肌线粒体状态可预测心脏骤停

        DOI: 10.1126/scitranslmed.aan0117

        线粒体最主要的功能就是为细胞提供能量,它能适应环境变化来改变自身状态。因此其自身功能的好坏与心脏能否正常工作有很大关系,当机体输送到细胞的氧气变得不足,线粒体氧化还原状态的变化会先于细胞功能的变化,因此监测线粒体的氧化还原状态可以提前预测心肌细胞的状态。研究人员采用共振拉曼光谱技术连续监测心外膜表面线粒体氧化还原状态,测量一种被称为共振拉曼减少线粒体比率(3RMR)的数值,随着缺氧程度的加重,电子传递链内的血红素部分逐渐减少,导致3RMR增加,当达到阈值后,我们就基本判定心肌丧失了功能。此项技术具有95%的敏感性和100%的特异性[曲线下面积(AUC),0.98],且优于所有现有的测量,发展前景巨大。

Science:先天性心脏病影响新生儿的大脑发育

        DOI:10.1126/science.aal0652

        许多先天性心脏病(CHD)患儿在发育过程中会出现大脑损伤,从而导致其在思维、学习和社会交流方面的问题。目前有研究认为是患儿心脏畸形导致的脑缺氧引起了新生儿的大脑发育,早期治疗先天性心脏病能有助于缓解患儿的大脑发育不良?;⒍俟叶郎值淖伊斓嫉囊桓鲅芯啃∽橄蛐律碜刑峁┝说陀谡K降难跗?这些新生仔猪的大脑发育过程和高度进化的大脑结构在许多方面都与人类相似),在猪仔头几个星期的大脑发育过程中,猪仔的前体细胞产生了迁移到前额皮质的神经元。在人类中,这个区域是大脑的执行区:做出判断,综合事实和解决问题。因此,缺氧导致大脑前额皮质发育不良导致了患儿行为的缺陷。

Science:长链非编码RNA Wisper控制心肌纤维

        DOI: 10.1126/scitranslmed.aai9118

        目前对于心肌梗死或损伤的治疗通常集中在心肌细胞,但是为了弥补心功能下降心脏成纤维细胞产生的细胞外基质沉积在心力衰竭的发病机制中起到重要作用。而2017年6月21日发表在著名期刊Science上名为“The long noncoding RNA Wisper controls cardiac fibrosis and remodeling”的论文则确定了一个超级增强子相关的长链非编码RNA——Wisper控制心肌纤维化及重塑。

        研究人员发现Wisper在心脏成纤维细胞富集、在鼠梗死的心肌组织中表达增高。用Wisper的反寡义核苷酸在梗死后治疗小鼠,也就是纤维化已经开始时,可以减少胶原蛋白及心脏弹力标记物的表达,减少组织重塑及提高心功能和生存率。Wisper在主动脉狭窄的人组织标本中表达增高,其与胶原容积分数及纤维化严重程度相关。这表明成纤维细胞特异性的长链非编码RNAs可能是纤维化治疗的有效靶点。

Science:?;ば脑嗝馐懿涣加さ挠跋?/h1>

        DOI: 10.1126/scisignal.aaf5967

        由于锻炼等刺激而产生的生理性心脏肥大被认为是适应性、有益的,而由于不能控制的高血压或代谢压力等产生的病理性心脏肥大则可能会发展为心力衰竭。现在一项发表在国际学术期刊Science上的最新研究表明,编码转录DNA损伤诱导的转录因子4类似(DDiT4L)在病理性心脏肥大的鼠模型中表达却不在生理性肥大中表达。

        激酶mTOR有两种复合物:mTORC1促进细胞生长,mTORC2促进细胞骨架重排。研究人员发现在病理性应激的小鼠中,mTORC 1的抑制剂DDiT4L表达增加。在心肌细胞中,DDiT4L抑制mTORC1信号,诱导自噬,刺激mTORC2信号。心脏过表达DDiT4L的小鼠发生了轻度新功能不全,可通过关闭DDiT4L基因逆转及敲除自噬编码基因部分逆转。这些结果表明DDiT4L调节应激所致的自噬,在应激下可能是有利的,但也会加重心脏的情况。因此,增加或抑制DDiT4L表达可能在不同心肌疾病中发挥作用。

Science:TET2突变促进动脉粥样硬化发展

        DOI: 10.1126/science.aam7939

        心血管疾病一直被认为是年龄相关的疾病,而衰老的一个标志就是增生组织体细胞中DNA突变的积累。尽管造血系统中体细胞突变经常发生在血液病患者中,但是造血系统中的体细胞突变与动脉粥样硬化、心血管疾病相关死亡有密切的关系。2017年2月24日发表在著名期刊Science上名为“Hematopoietic stem cells gone rogue”的文章报道了在小鼠模型中,一个叫10-11易位(TET2)的造血干细胞的体细胞突变增加了动脉粥样硬化的发展。

        TET2突变是血细胞中最常见的突变。平滑肌细胞TET2的减少与小鼠血管内膜损伤增加有关,在人粥样硬化的动脉中TET2表达也减少。在小鼠研究中发现TET2缺失导致了巨噬细胞池的巨大扩张,而TET2缺失的巨噬细胞在促炎因子白细胞介素1β上大幅增加,包括其前提形式和活性复合体。TET2促进动脉粥样硬化这一观念不仅为治疗动脉粥样硬化提供了新思路,更是打开了研究TET2在其他体细胞突变相关疾病中所扮演角色的大门。

Science:转录因子EB可抑制内皮细胞炎症反应

        DOI: 10.1126/scisignal.aah4214

        转录因子EB(TFEB)是细胞自噬和溶酶体合成的主要调节器。在一项新的研究中,来自密歇根大学心血管中心的研究人员发现内皮细胞中的TFEB减少了氧化应激和炎症反应,而这两者都是动脉粥样硬化发生发展的重要因素。相关研究结果发表在2017年1月31日那期的Science杂志上,论文标题为“TFEB inhibits endothelial cell inflammation and reduces atherosclerosis”。

        研究人员发现在高脂饮食的小鼠中,内皮细胞中TFEB过表达的小鼠较其对照组动脉粥样硬化的损伤较小。由此可见提高内皮细胞中TFEB活性的治疗可以减缓动脉粥样硬化的发展,同时,由于TFEB的抗炎作用独立于其在细胞自噬中所发挥的作用,该结果也表明了该转录因子的新角色。

Science:软机器人套管辅助心室功能

        DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf3925

        目前面对心脏衰竭,主要通过心室辅助装置泵血来维持衰竭的心脏功能,但是需要检测和抗凝治疗以防止血栓形成。在一项新的研究中,来自哈佛大学工程与应用科学的研究人员创建了一个材料性质类似天然心脏的、能够紧贴心脏周围并提供心室辅助功能的软机器人装置。相关研究结果发表在2017年1月18日那期Science杂志上,论文标题为“Soft robotic sleeve supports heart function”。

        这种机器人套管利用压缩空气来驱动人造硅肌肉进行压缩和旋转,进而模仿正常人的心脏运动。作者还表示这种人造肌肉可以选择性的选装、压缩一侧或两侧的心脏运动。在体外试验及药物诱导心脏骤停的成年猪体内植入后,均增加了心脏射血容量。此外由于该装置不接触血液,也就不需要抗凝治疗,也减少了目前心室辅助装置的并发症,如血栓和感染,有可能作为心力衰竭患者移植的桥梁。

Science:中枢作用疗法减轻因心衰引起的过度

        DOI: 10.1126/scitranslmed.aag1303

        膈肌无力是心力衰竭(HF)特征之一,与呼吸困难和运动型疲劳有关。目前大多数研究都集中在HF的严重阶段,导致该原因悬而未决。而长期以来的理论认为是由肺水肿引起机械应力导致膈肌重塑,但稳定的HF患者很少出现肺水肿。而一项新的研究确定这不是唯一的原因,相关研究结果发表于2017年5月17日的Science期刊上,论文标题为“Central-acting therapeutics alleviate respiratory weakness caused by heart failure–induced ventilatory overdrive”。

        研究人员利用小鼠构建了即使在没有肺水肿的心衰时发生膈肌无力。作者还将这一观察血管紧张素Ⅱ和β肾上腺素能信号的变化联系起来,导致中央控制通气过度。结果,研究人员发现,靶向β-肾上腺素能信号的药物在防止通气过度和随后的膈肌损伤方面是有效的,但只有当它们穿透血脑屏障时才有效。这些数据也说明了为什么尽管有类似的心血管疗效,相似的药物对死亡率及症状却有不同的益处。

Science:重磅!血压控制的根本方法

        DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf6094

        随着年龄增长,高血压的发病率显著增高,且又各种心血管疾病发生发展的独立预后因素。尽管这种情况下有多种治疗手段,但都是治标不治本,又由于可能的副作用而降低了治疗的依从性。而一项新的研究发现人硫氧还蛋白(TRX)过表达在小鼠中可以防止老年性高血压。相关研究结果于2017年2月8日的Science杂志上,标题为“Thioredoxin reverses age-related hypertension by chronically improving vascular redox and restoring eNOS function”。

        Hilgers等研究人员发现TRX过表达在小鼠中可以清除自由基,还原被氧化破坏的蛋白质从而减少其高血压。在小鼠模型中注射重组人TRX也能降低高血压,其?;ぷ饔每沙中?。结果显示出重组人TRX在长效逆转年龄相关高血压中的潜力。

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